科技日報記者 劉垠
27日，科技部基礎(chǔ)研究管理中心公布“2018年度中國科學(xué)十大進(jìn)展”，基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴——“中中”“華華” 等10項重大科學(xué)進(jìn)展，從30個候選項目中脫穎而出。
根據(jù)得票數(shù)排名，“2018年度中國科學(xué)十大進(jìn)展”分別為：
基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴
創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細(xì)胞
揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制
研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人
測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值
首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折
揭示水合離子的原子結(jié)構(gòu)和幻數(shù)效應(yīng)
創(chuàng)建出可探測細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)
調(diào)控植物生長-代謝平衡實現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展
將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年
據(jù)介紹，“中國科學(xué)十大進(jìn)展”評選至今已成功舉辦14屆，旨在宣傳我國重大基礎(chǔ)研究科學(xué)進(jìn)展，激勵廣大科技工作者的科學(xué)熱情和奉獻(xiàn)精神，開展基礎(chǔ)研究科普宣傳，促進(jìn)公眾理解、關(guān)心和支持基礎(chǔ)研究，在全社會營造良好的科學(xué)氛圍。
具體獲獎項目簡介如下：
1
基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴
非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的動物。因可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細(xì)胞克隆技術(shù)被認(rèn)為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。
“中中”和“華華”
自1997年克隆羊“多莉”報道以來，雖有多家實驗室嘗試體細(xì)胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所/腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強和劉真研究團(tuán)隊經(jīng)過五年攻關(guān)最終成功得到了兩只健康存活的體細(xì)胞克隆猴。
他們研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用組蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以顯著提升克隆胚胎的體外囊胚發(fā)育率及移植后受體的懷孕率。在此基礎(chǔ)上，他們用胎猴成纖維細(xì)胞作為供體細(xì)胞進(jìn)行核移植，并將克隆胚胎移植到代孕受體后，成功得到兩只健康存活克隆猴；而利用卵丘顆粒細(xì)胞為供體細(xì)胞核的核移植實驗中，雖然也得到了兩只足月出生個體，但這兩只猴很快夭折。遺傳分析證實，上述兩種情況產(chǎn)生的克隆猴的核DNA源自供體細(xì)胞，而線粒體DNA源自卵母細(xì)胞供體猴。
體細(xì)胞克隆猴的成功是該領(lǐng)域從無到有的突破，該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準(zhǔn)的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應(yīng)用的動物模型，進(jìn)而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學(xué)以及腦認(rèn)知科學(xué)和腦疾病機理等研究的快速發(fā)展。
德國科學(xué)院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基礎(chǔ)和生物醫(yī)學(xué)研究的一個重要里程碑(Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research)”為題發(fā)表評論認(rèn)為，這項工作證明了利用體細(xì)胞核生殖克隆獼猴的可行性，打破了技術(shù)壁壘并開創(chuàng)了使用非人靈長類動物作為實驗?zāi)Ｐ偷男聲r代，是生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域真正精彩的里程碑。
2
創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細(xì)胞
真核生物細(xì)胞一般含有多條染色體，如人有46條、小鼠40條、果蠅8條、水稻24條等。這些天然進(jìn)化的真核生物染色體數(shù)目是否可人為改變、是否可以人造一個具有正常功能的單染色體真核生物是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題。
中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所覃重軍和薛小莉研究組、趙國屏研究組、生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周金秋研究組、武漢菲沙基因信息有限公司等團(tuán)隊合作，以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學(xué)“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細(xì)胞。該研究表明天然復(fù)雜生命體系可以通過人工干預(yù)變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。
Nature、The Scientist等發(fā)表評論認(rèn)為，這可能是迄今為止動作最大的基因組重構(gòu)，這些遺傳改造的酵母菌株是研究染色體生物學(xué)重要概念的強大資源，包括染色體的復(fù)制、重組和分離。
3
揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制
抑郁癥嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6—8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。
新抑郁模型
近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1小時內(nèi)）、高效（在70%難治型病人中起效）的抗抑郁作用，被認(rèn)為是精神疾病領(lǐng)域近半個世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領(lǐng)域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學(xué)依據(jù)。
2018年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐研究組在這一領(lǐng)域的研究取得了突破性的進(jìn)展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”， 抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。
針對抑郁的分子機制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由NMDAR型谷氨酸受體介導(dǎo)的，作為NMDAR的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達(dá)到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細(xì)胞及分子機制做出了更深入的闡釋。
通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細(xì)胞中鉀離子通道Kir4.1的過量表達(dá)。而Kir4.1通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學(xué)基礎(chǔ)。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的狹小界面中，Kir4.1在膠質(zhì)細(xì)胞上的過表達(dá)引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的超極化、T-VSCC鈣通道活化，最終導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)的簇狀放電。
上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的 “單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學(xué)依據(jù)。同時，該研究所鑒定出的NMDAR、Kir4.1鉀通道、T-VSCC鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預(yù)技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。Science、Scientific American等期刊對該工作進(jìn)行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發(fā)現(xiàn)”。
4
研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人
利用納米醫(yī)學(xué)機器人實現(xiàn)對人類重大疾病的精準(zhǔn)診斷和治療是科學(xué)家們追逐的一個偉大的夢想。國家納米科學(xué)中心聶廣軍、丁寶全和趙宇亮研究組與美國亞利桑那州立大學(xué)顏灝研究組等合作，在活體內(nèi)可定點輸運藥物的納米機器人研究方面取得突破，實現(xiàn)了納米機器人在活體（小鼠和豬）血管內(nèi)穩(wěn)定工作并高效完成定點藥物輸運功能。
研究人員基于DNA納米技術(shù)構(gòu)建了自動化DNA機器人，在機器人內(nèi)裝載了凝血蛋白酶——凝血酶。該納米機器人通過特異性DNA適配體功能化，可以與特異表達(dá)在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞上的核仁素結(jié)合，精確靶向定位腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞；并作為響應(yīng)性的分子開關(guān)，打開DNA納米機器人，在腫瘤位點釋放凝血酶，激活其凝血功能，誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞和腫瘤組織壞死。
這種創(chuàng)新方法的治療效果在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌及原發(fā)肺癌等多種腫瘤中都得到了驗證。并且小鼠和Bama小型豬實驗顯示，這種納米機器人具有良好的安全性和免疫惰性。
上述研究表明，DNA納米機器人代表了未來人類精準(zhǔn)藥物設(shè)計的全新模式，為惡性腫瘤等疾病的治療提供了全新的智能化策略。Nature Reviews Cancer、Nature Biotechnology等評論認(rèn)為該工作為里程碑式的工作；美國The Scientist期刊將該工作與同性繁殖、液體活檢、人工智能一起，評選為2018年度世界四大技術(shù)進(jìn)步。
5
測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值
牛頓萬有引力常數(shù)G是人類認(rèn)識的第一個基本物理常數(shù)，其在物理學(xué)乃至整個自然科學(xué)中扮演著十分重要的角色。兩個世紀(jì)以來，實驗物理學(xué)家們圍繞引力常數(shù)G值的精確測量付出了巨大而艱辛的努力，但其測量精度目前仍然是所有物理學(xué)常數(shù)中最低的。
按照牛頓萬有引力定律，G應(yīng)該是一個固定的常數(shù)，不因測量地點和測量方法的不同而變化。但是，當(dāng)前國際上不同研究小組用不同方法測得的G值卻不吻合。
為了深入研究這一問題，華中科技大學(xué)物理學(xué)院引力中心羅俊、楊山清和邵成剛研究組自2009年開始同時采用兩種相互獨立的方法——扭秤周期法和扭秤角加速度反饋法來測量G值。
歷經(jīng)多年的艱苦努力，2018年兩種方法均獲得了迄今為止國際最高的測量精度（G值分別為6.674184?×10?11和6.674484?×10?11m3/kg/s2，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為百萬分之11.64和11.61），更為關(guān)鍵的是兩個結(jié)果在3倍標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)吻合。Nature期刊以“引力常數(shù)的創(chuàng)紀(jì)錄精度測量(Gravity measured with record precision)”為題發(fā)表評論認(rèn)為，這項工作是迄今為止用兩種獨立的方法測定引力常數(shù)的不確定度最小的結(jié)果，為揭示造成萬有引力常數(shù)測量差異的原因提供了非常好的機遇，同時也為進(jìn)一步測量獲得引力常數(shù)的真值提供了機遇；并評價這項工作是“精密測量領(lǐng)域卓越工藝的典范”。
6
首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折
高能宇宙射線中的負(fù)電子和正電子在其行進(jìn)過程中會很快損失能量，因此其測量數(shù)據(jù)可以作為高能物理過程的一個探針，甚至用于研究暗物質(zhì)粒子的湮滅或衰變現(xiàn)象。
基于地基切倫科夫伽瑪射線望遠(yuǎn)鏡陣列的間接探測獲得的電子宇宙射線能譜在1TeV（1TeV=1000GeV=1萬億電子伏特）附近存在有拐折的跡象，但其系統(tǒng)誤差很大。
我國首顆天文衛(wèi)星悟空號（DAMPE）的電子宇宙射線的能量測量范圍比起國外的空間探測設(shè)備（如AMS-02、Fermi-LAT）有顯著提高，拓展了人類在太空中觀察宇宙的窗口。
DAMPE合作組基于悟空號前530天的在軌測量數(shù)據(jù)，以前所未有的高能量分辨率和低本底對25GeV—4.6TeV能量區(qū)間的電子宇宙線能譜進(jìn)行了精確的直接測量。悟空號所獲得能譜可以用分段冪律模型而不是單冪律模型很好地擬合，明確表明在0.9TeV附近存在一個拐折，證實了地面間接測量的結(jié)果。該拐折反映了宇宙中高能電子輻射源的典型加速能力，其精確的下降行為對于判定部分電子宇宙射線是否來自于暗物質(zhì)起著關(guān)鍵性作用。
此外，悟空號所獲得的能譜在1.4TeV附近呈現(xiàn)出流量異常跡象，尚需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來確認(rèn)是否存在一個精細(xì)結(jié)構(gòu)。
瑞典皇家科學(xué)院院士、諾貝爾物理學(xué)獎評獎委員會秘書Lars Bergstrom教授肯定了這是首次直接測量到這一拐折。美國約翰霍普金斯大學(xué)Marc Kamionkowski教授評論認(rèn)為，這是年度最令人激動的科學(xué)進(jìn)展之一。
7
揭示水合離子的原子結(jié)構(gòu)和幻數(shù)效應(yīng)
離子與水分子結(jié)合形成水合離子是自然界最為常見和重要的現(xiàn)象之一，在很多物理、化學(xué)、生物過程中扮演著重要的角色。
早在19世紀(jì)末，人們就意識到離子水合作用的存在并開始了系統(tǒng)的研究。
一百多年來，水合離子的微觀結(jié)構(gòu)和動力學(xué)一直是學(xué)術(shù)界爭論的焦點，至今仍沒有定論。究其原因，關(guān)鍵在于缺乏原子尺度的實驗表征手段以及精準(zhǔn)可靠的計算模擬方法。
北京大學(xué)物理學(xué)院量子材料科學(xué)中心江穎、王恩哥和徐莉梅研究組與化學(xué)與分子工程學(xué)院高毅勤研究組等合作，開發(fā)了一種基于高階靜電力的新型掃描探針技術(shù)，刷新了掃描探針顯微鏡空間分辨率的世界紀(jì)錄，實現(xiàn)了氫原子的直接成像和定位，在國際上首次獲得了單個鈉離子水合物的原子級分辨圖像，并發(fā)現(xiàn)特定數(shù)目的水分子可以將水合離子的遷移率提高幾個量級，這是一種全新的動力學(xué)幻數(shù)效應(yīng)。
結(jié)合第一性原理計算和經(jīng)典分子動力學(xué)模擬，他們發(fā)現(xiàn)這種幻數(shù)效應(yīng)來源于離子水合物與表面晶格的對稱性匹配程度，而且在室溫條件下仍然存在，并具有一定的普適性。該工作首次澄清了界面上離子水合物的原子構(gòu)型，并建立了離子水合物的微觀結(jié)構(gòu)和輸運性質(zhì)之間的直接關(guān)聯(lián)，顛覆了人們對于受限體系中離子輸運的傳統(tǒng)認(rèn)識。這對離子電池、防腐蝕、電化學(xué)反應(yīng)、海水淡化、生物離子通道等很多應(yīng)用領(lǐng)域都具有重要的潛在意義。
Nature Reviews Chemistry期刊主編David Schilter發(fā)表評論文章認(rèn)為，這項研究獲得了“堪稱完美的水合離子結(jié)構(gòu)和動力學(xué)信息”。
8
創(chuàng)建出可探測細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)
真核細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞器和細(xì)胞骨架進(jìn)行著高度動態(tài)而又有組織的相互作用以協(xié)調(diào)復(fù)雜的細(xì)胞功能。觀測這些相互作用，需要對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境進(jìn)行非侵入式、長時程、高時空分辨、低背景噪聲的成像。
為了實現(xiàn)這些正常情況下相互對立的目標(biāo)，中國科學(xué)院生物物理研究所李棟研究組與美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Jennifer Lippincott-Schwartz和Eric Betzig等合作，發(fā)展了掠入射結(jié)構(gòu)光照明顯微鏡（GI-SIM）技術(shù)，該技術(shù)能夠以97納米分辨率、每秒266幀對細(xì)胞基底膜附近的動態(tài)事件連續(xù)成像數(shù)千幅。
研究人員利用多色GI-SIM技術(shù)揭示了細(xì)胞器-細(xì)胞器、細(xì)胞器-細(xì)胞骨架之間的多種新型相互作用，深化了對這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜行為的理解。微管生長和收縮事件的精確測量有助于區(qū)分不同的微管動態(tài)失穩(wěn)模式。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）與其他細(xì)胞器或微管之間的相互作用分析揭示了新的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑機制，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)搭載在可運動細(xì)胞器上。而且，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸點可促進(jìn)線粒體的分裂和融合。
中國科學(xué)院外籍院士、美國杜克大學(xué)Xiao-Fan Wang教授評論認(rèn)為，這項工作發(fā)展了一項可視化活細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器與細(xì)胞骨架動態(tài)相互作用和運動的新技術(shù)，將會把細(xì)胞生物學(xué)帶入一個新時代，有助于更好地理解活細(xì)胞條件下的分子事件，也提供了一個從機制上洞察關(guān)鍵生物過程的窗口，可對生命科學(xué)整個學(xué)科產(chǎn)生重大影響。
9
調(diào)控植物生長-代謝平衡實現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展
通過增加無機氮肥施用量來提高作物的生產(chǎn)力，雖能保障全球糧食安全，但也加劇了對生態(tài)環(huán)境的破壞，因此提高作物氮肥利用效率至關(guān)重要。這需要對植物生長發(fā)育、氮吸收利用以及光合碳固定等協(xié)同調(diào)控機制有更深入的了解。
中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所傅向東研究組與合作者的研究顯示，水稻生長調(diào)節(jié)因子GRF4和生長抑制因子DELLA相互之間的反向平衡調(diào)節(jié)賦予了植物生長與碳-氮代謝之間的穩(wěn)態(tài)共調(diào)節(jié)。GRF4促進(jìn)并整合了植物氮素代謝、光合作用以及生長發(fā)育，而DELLA抑制了這些過程。
作為“綠色革命”品種典型特征的DELLA蛋白高水平累積使其獲得了半矮化優(yōu)良農(nóng)藝性狀，但是卻伴隨著氮肥利用效率降低。通過將GRF4-DELLA平衡向GRF4豐度的增加傾斜，可以在維持半矮化優(yōu)良性狀的同時提高“綠色革命”品種的氮肥利用效率并增加谷物產(chǎn)量。
因此，對植物生長和代謝協(xié)同調(diào)控是未來可持續(xù)農(nóng)業(yè)和糧食安全的一種新的育種策略。Nature期刊發(fā)表評論文章認(rèn)為，該育種策略宣告了“一場新的綠色革命即將到來”。
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將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年
人類的起源和演化是重大世界前沿科學(xué)問題，國際上公認(rèn)的非洲以外最老舊石器地點是格魯吉亞的德馬尼西遺址，年代為距今185萬年。
由中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所朱照宇、古脊椎動物與古人類研究所黃慰文和英國?？巳卮髮W(xué)Robin Dennell領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊歷經(jīng)13年研究，在陜西省藍(lán)田縣發(fā)現(xiàn)了一處新的舊石器地點——上陳遺址。
研究人員綜合運用黃土-古土壤地層學(xué)、沉積學(xué)、礦物學(xué)、地球化學(xué)、古生物學(xué)、巖石磁學(xué)和高分辨率古地磁測年等多學(xué)科交叉技術(shù)方法測試了數(shù)千組樣品，建立了新的黃土-古土壤年代地層序列，并在早更新世17層黃土或古土壤層中發(fā)現(xiàn)了原地埋藏的96件舊石器，包括石核、石片、刮削器、鉆孔器、尖狀器、石錘等，其年齡約126萬年至212萬年。
連同該團(tuán)隊前期將藍(lán)田公王嶺直立人年代由原定距今115萬年重新定年為163萬年的結(jié)果，上陳遺址212萬年前最古老石器的發(fā)現(xiàn)將藍(lán)田古人類活動年代推前了約100萬年，這一年齡比德馬尼西遺址年齡還老27萬年，使上陳成為非洲以外最老的古人類遺跡地點之一。這將促使科學(xué)家重新審視早期人類起源、遷徙、擴散和路徑等重大問題。
此外，世界罕見的含有20多層舊石器文化層的連續(xù)黃土-古土壤剖面的發(fā)現(xiàn)將為已經(jīng)處于世界領(lǐng)先地位的中國黃土研究拓展一個新研究方向，同時將對古人類生存環(huán)境及石器文化技術(shù)的演進(jìn)給出年代標(biāo)尺和環(huán)境標(biāo)記。
澳大利亞國立大學(xué)Andrew P. Roberts教授評論認(rèn)為，這項轟動性工作確立了非洲以外已知的最古老的與古人類相關(guān)的遺址的年齡及氣候環(huán)境背景，對于我們理解人類進(jìn)化有著巨大的影響，不僅是中國科學(xué)的重大成果，也是2018年全球科學(xué)的一大亮點。
來源：科技日報文中圖片均由本文作者提供